Наследственный ангионевротический отек иммунология

Наследственный ангионевротический отек – генетическое заболевание, при котором наблюдается дефицит ингибитора С1-компонента комплемента. Симптомами являются рецидивирующие отеки кожи, слизистых оболочек и органов брюшной полости, которые могут сопровождаться удушьем (при отеке гортани), рвотой и болями в животе (при поражении брюшной полости). Диагностика производится на основании осмотра, изучения наследственного анамнеза, определения С1-ингибитора, компонентов С4 и С2 в плазме крови, молекулярно-генетических исследований. Лечение осуществляется путем компенсирования абсолютного или функционального дефицита С1-ингибитора, применения блокаторов брадикинина и калликреина, использования свежезамороженной донорской плазмы.

Общие сведения

Наследственный ангионевротический отек (НАО) – вариант первичного иммунодефицита, обусловленный нарушением ингибирования системы комплемента, точнее, его основной фракции С1. Впервые это состояние было описано в 1888 году У. Осиером, который выявил рецидивирующие отеки у молодой женщины, а также установил, что подобное заболевание имелось как минимум у пяти поколений ее семьи. Примечательно, что собственно ангионевротический отек был открыт И. Квинке всего за 6 лет до обнаружения наследственной формы этой патологии – в 1882-м году. Наследственный ангионевротический отек имеет аутосомно-доминантный характер передачи и с одинаковой частотой поражает как мужчин, так и женщин. По некоторым данным, у женщин заболевание протекает тяжелее и возникает раньше, однако достоверных исследований по этому поводу не производилось. Встречаемость наследственного ангионевротического отека, по всей видимости, значительно варьирует у разных этнических групп, что дает весьма неоднородные цифры этого показателя – от 1:10 000 до 1:200 000.

Наследственный ангионевротический отек

Причины наследственного ангионевротического отека

Непосредственной причиной развития наследственного ангионевротического отека является первичный иммунодефицит, заключающийся в дефиците или функциональной неполноценности ингибитора эстеразы одного из компонентов комплемента – С1. В результате этого также нарушается ингибирование активации других компонентов этой системы – С4 и С2, что приводит к еще большему расстройству работы данного иммунного механизма. Врачам-генетикам удалось установить ген, отвечающий за 98% форм наследственного ангионевротического отека – им является C1NH, расположенный на 11-й хромосоме и кодирующий вышеуказанный ингибитор эстеразы С1. Различные мутации способны приводить к неодинаковым по своему течению формам заболевания, которые обладают достаточно сходными клиническими проявлениями, но различаются при проведении ряда диагностических тестов.

При одних типах мутации гена C1NH происходит полное прекращение синтеза белка-ингибитора С1, в результате чего он отсутствует в плазме крови, а остановка системы комплемента производится малоэффективными побочными путями. В других случаях наследственный ангионевротический отек возникает на фоне нормального содержания ингибитора в крови, при этом генетический дефект C1NH приводит к нарушению структуры активного центра данного фермента. В результате ингибитор С1 становится функционально неполноценным, что и служит причиной развития патологии. Существуют также редкие формы наследственного ангионевротического отека, при которых не наблюдается как изменений количества или активности ингибитора эстеразы С1, так и мутаций в гене C1NH – этиология и патогенез таких заболеваний на сегодняшний день неизвестны.

Остановка ингибирования активности компонентов комплемента (С1, С2, С4) приводит к запуску иммунной реакции, сходной по своему течению с аллергической, особенно крапивницей. Компоненты комплемента способны расширять кровеносные сосуды глубоких слоев дермы, повышать проницаемость их стенок, что провоцирует диффундирование компонентов плазмы крови в межклеточное пространство тканей кожи и слизистых оболочек и приводит к их отеку. Кроме того, немаловажную роль в патогенезе наследственного ангионевротического отека играют вазоактивные полипептиды – брадикинин и калликреин, которые еще больше увеличивают степень отека, а также способны вызывать спазм гладкомышечной мускулатуры органов желудочно-кишечного тракта. Эти процессы обуславливают все разнообразие симптомов наследственного ангионевротического отека: отечность кожи (в области конечностей, лица, шеи) и слизистых оболочек (ротовой полости, гортани, глотки), боли в животе и диспепсические расстройства, провоцируемые сочетанием отеков и спазмов.

Классификация наследственного ангионевротического отека

Всего на сегодняшний день выявлено три основных типа наследственного ангионевротического отека. Их различия в плане клинического течения патологии очень незначительны, для определения формы заболевания используют специальные диагностические методики. Врачу-иммунологу крайне важно выяснить тип наследственного ангионевротического отека, так как от этого во многом зависит тактика лечения данной патологии:

Наследственный ангионевротический отек 1-го типа (НАО-1) – является наиболее распространенной формой заболевания, регистрируется у 80-85% больных с такой патологией. Причиной НАО этого типа является отсутствие гена C1NH или нонсенс-мутация в нем, в результате чего ингибитор С1 не образуется в организме.
Наследственный ангионевротический отек 2-го типа (НАО-2) – более редкая форма патологии, выявляется лишь у 15% больных. Обусловлен также генетическим дефектом в C1NH, однако при этом экспрессия белка-ингибитора С1 не останавливается, а сам фермент имеет измененную структуру своего активного центра. Это приводит к его неполноценности, и он становится неспособен правильно выполнять свои функции.
Наследственный ангионевротический отек 3-го типа – относительно недавно обнаруженная форма заболевания с практически неизученными этиологией и патогенезом. Достоверно удалось выяснить, что при этом типе отека отсутствуют мутации гена C1NH, сохраняется нормальное количество ингибитора эстеразы компонента комплемента С1 и его функциональная активность. Больше никаких данных по поводу данной формы (или их совокупности) наследственного ангионевротического отека не имеется.

Симптомы наследственного ангионевротического отека

Как правило, при рождении и в детском возрасте (за исключением редких случаев) наследственный ангионевротический отек ничем себя не проявляет. Довольно часто первые признаки заболевания возникают в подростковом периоде, так как их провоцируют стрессы и гормональные перестройки, происходящие в организме в это время. Однако нередко наследственный ангионевротический отек появляется позже – в возрасте 20-30 лет или даже у пожилых лиц. Чаще всего развитию первого приступа предшествует какое-либо провоцирующее явление: мощный эмоциональный стресс, серьезное заболевание, хирургическое вмешательство, прием некоторых лекарственных средств. В дальнейшем «порог чувствительности» по отношению к провоцирующим факторам снижается, приступы возникают все чаще – наследственный ангионевротический отек приобретает рецидивирующий характер.

Основным проявлением заболевания у большинства больных является отек кожи и подкожной клетчатки на кистях, стопах, иногда лице и шее. В более тяжелых случаях отечные явления возникают на слизистых оболочках полости рта, гортани и глотки – при этом может развиваться удушье (асфиксия), являющееся наиболее частой причиной смерти от наследственного ангионевротического отека. В других случаях на первый план выступают симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, боли и рези в животе, иногда подобная клиническая картина приобретает черты «острого живота». В отдельных случаях наследственный ангионевротический отек характеризуется сочетанием отека кожи, слизистых оболочек и поражения желудочно-кишечного тракта.

Диагностика наследственного ангионевротического отека

Для выявления наследственного ангионевротического отека используют данные физикального осмотра больного, изучения его наследственного анамнеза, определения в крови количества ингибитора С1, а также компонентов комплемента С1, С2, С4, и молекулярно-генетических исследований. Осмотр в фазу обострения заболевания выявляет отек кожи или слизистых оболочек, пациенты могут жаловаться на боли в животе, рвоту, диарею. В крови при наличии наследственного ангионевротического отека 1-го типа ингибитор эстеразы С1 полностью отсутствует, значительно снижены концентрации индикаторных компонентов комплемента. При 2-м типе заболевания в плазме крове может определяться незначительное количество ингибитора С1, в редких случаях его уровень соответствует норме, но соединение имеет пониженную функциональную активность. При всех трех вариантах наследственного ангионевротического отека уровень С1, С2 и С4 не превышает 30-40% от нормы, поэтому этот показатель является ключевым в диагностике данного состояния.

Изучение наследственного анамнеза пациента зачастую обнаруживает наличие подобного заболевания как минимум у нескольких поколений его предков и у других родственников. Однако отсутствие признаков семейного характера патологии не является однозначным критерием, позволяющим исключить наследственный ангионевротический отек – примерно у четверти больных это состояние обусловлено спонтанными мутациями и выявляется впервые в семье. Молекулярно-генетическая диагностика осуществляется путем автоматического секвенирования гена C1NH с целью выявления мутаций. Дифференциальную диагностику следует производить с ангионевротическим отеком аллергического генеза и приобретенными формами дефицита ингибитора С1.

Лечение наследственного ангионевротического отека

Терапию наследственного ангионевротического отека разделяют на два типа – лечение для купирования острого приступа заболевания и профилактический прием препаратов для предупреждения их развития. В случае острого отека Квинке, обусловленного НАО, традиционные противоанафилактические меры (адреналин, стероиды) неэффективны, необходимо использовать нативный или рекомбинантный ингибитор С1, антагонисты брадикинина и калликреина, при их отсутствии показано переливание свежезамороженной плазмы. Начинать такое лечение нужно как можно раньше, в идеале – при самых первых приступах наследственного ангионевротического отека.

Долгосрочная профилактика заболевания производится в тех случаях, когда приступы возникают слишком часто (чаще раза в месяц), если в анамнезе имелись случаи отека гортани или удушья, либо госпитализация в реанимационное отделение. Профилактика включает в себя использование андрогенов, экзогенных (рекомбинантных или нативных) форм ингибитора эстеразы С1, антифибринолитических препаратов. При доброкачественном течении наследственного ангионевротического отека – редких приступах и их относительно быстром исчезновении – такое лечение может не назначаться. Однако накануне хирургических или стоматологических вмешательств, физических и умственных нагрузок рекомендуется краткосрочно принимать вышеуказанные средства для уменьшения риска развития приступа.

Прогноз и профилактика наследственного ангионевротического отека

В большинстве случаев прогноз наследственного ангионевротического отека относительно благоприятный в плане выживаемости – при разумном лечении и профилактике приступы возникают крайне редко и не угрожают жизни больного. При этом всегда сохраняется риск отека гортани, что может привести к асфиксии и летальному исходу. Таким больным следует не только избегать значительных физических и эмоциональных нагрузок, но и желательно иметь при себе карточку или медальон с указанием диагноза. Огромное количество смертей от наследственного ангионевротического отека было обусловлено неверными действиями медиков, не знающих диагноза и поэтому использующих традиционные при аллергическом отеке Квинке препараты, которые неэффективны при НАО.

Источник

Введение

Наследственный ангионевротический отек (НАО) – редкое, потенциально жизнеугрожающее, генетически детерминированное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, встречающееся примерно у 1 из 50 000 человек [1-4]. Мутация в гене SERPING1 приводит к дефициту количества ингибитора С1-эстеразы и/или снижению его функциональной активности. При раннем дебюте НАО у многих пациентов он тем не менее остается нераспознанным на протяжении десятков лет. Типичными ошибочными диагнозами являются аллергический или идиопатический ангионевротический отек, а в некоторых случаях – анафилаксия.

Основными симптомами НАО выступают отеки кожи и слизистых/подслизистых оболочек, вызываемые брадикинином, который высвобождается под действием самых разнообразных триггеров [1]. Характерной особенностью НАО является отсутствие зуда, гиперемии кожи, сопутствующей крапивницы, а также клинического эффекта от лечения системными глюкокортикостероидами (ГКС) и антигистаминными препаратами (АГП) [1, 4].

Для профилактики развития отеков больным НАО назначаются андрогены (даназол) или антифибринолитические препараты [1, 5]. Для лечения приступов НАО применяют икатибант (Фиразир) – блокатор В2-рецепторов брадикинина. Для краткосрочной профилактики и лечения атак применяется также ингибитор С1-эстеразы человека [1, 6, 7].

По данным литературных источников, больные НАО крайне редко имеют сопутствующие аллергические заболевания. Однако бывают единичные случаи совместных проявлений НАО и атопии [8].

Приводим описание такого случая.

Клиническое наблюдение

Больная Г., 30 лет, была осмотрена врачом аллергологом-иммунологом частного медицинского центра после многочисленных консультаций врачей других специальностей.

Из анамнеза: до года росла и развивалась соответственно возрасту. Вакцинирована в детстве согласно календарю прививок без реакций и осложнений. С 7-летнего возраста стали беспокоить периодические приступы кашля при контакте с домашней пылью. Симптомы были достаточно легкими и проходили самостоятельно без приема АГП. С 10 лет присоединились симптомы атопического конъюнктивита. С 25 лет стали проявляться легкие симптомы сезонного аллергического риноконъюнктивита (апрель – май, июль – сентябрь).

Наследственный анамнез отягощен по сахарному диабету 2 типа (бабушка со стороны матери). У сестры в детстве периодически отмечалась отечность губы (проходила самостоятельно, к врачу не обращалась); с возрастом добавились симптомы холодовой крапивницы. У сына наблюдаются проявления аллергического риноконъюнктивита (на домашнюю пыль и пыльцу деревьев).

Из акушерско-гинекологического анамнеза: в 2008 г. у пациентки был выкидыш; в 2009 г. – оперативные роды (ребенок – живой мальчик). Повторное кесарево сечение в 2016 г. (ребенок – живая девочка), после чего спустя 3 мес. появились тянущие боли в низу живота с позывами на мочеиспускание. На осмотре врачом-гинекологом при болях в животе пальпаторно отмечалась выраженная болезненность (цитологическое исследование: норма; при ультразвуковом исследовании: отечность органов малого таза). Далее наблюдалась у гинеколога с диагнозом «аденомиоз» и с 2018 по 2019 г. получала оральные контрацептивы. Периодичность абдоминальных болей была 1 раз в 3-4 мес. В 2018 г. было несколько эпизодов «цистита», сопровождавшихся внезапной болью в области половых органов. В комплексную терапию пациентки всегда включались курсы антибактериальных препаратов; при этом, со слов женщины, врачи всякий раз сомневались в целесообразности таких назначений, т. к. результаты анализов всегда были в пределах нормы.

В октябре 2017 г. больной были установлены 4 зубных титановых имплантата и удален зуб, после чего у пациентки сразу же увеличились шейные и подчелюстные лимфатические узлы. Была осмотрена стоматологом и челюстно-лицевым хирургом, проведена антибактериальная терапия и местное лечение димексидом. Осмотрена гематологом, который не нашел данных за болезнь крови. В феврале 2018 г. после механического воздействия в области бедра возник отек, плотный на ощупь, зудящий, без изменения цвета кожи, сохранявшийся на протяжении 7-10 дней. Затем (с апреля 2018 г.) практически ежемесячно стали беспокоить отеки разной локализации (подмышечная область, спина, ноги), сопровождавшиеся периодически незначительным зудом. Отеки всегда были плотные на ощупь, с четкими границами, с небольшой гиперемией на 2-й день (когда отек начинал увеличиваться), болезненные, негорячие на ощупь и самостоятельно проходили за 3-4 дня. На фоне месячной терапии ГКС и АГП (без существенной динамики) отеки рецидивировали. Пациентка была осмотрена дерматологом, хирургом, неврологом, гематологом, сосудистым хирургом – диагноз не был установлен. В течение 2018 г. больная получила 15 курсов антибиотиков.

В ноябре 2018 г. на фоне «полного здоровья» появился выраженный отек правой кисти, сопровождавшийся зудом, нараставший в течение нескольких часов. Бригадой скорой медицинской помощи были введены ГКС и АГП, эффект отсутствовал. На следующие сутки отек распространился на предплечье и сохранялся в течение недели. В декабре 2018 г. во время имплантации зуба появилась отечность лица, в т. ч. губ, нараставшая в течение суток, затем прошла самостоятельно в течение недели.

В январе 2019 г. обратилась на консультацию к аллергологу-иммунологу, было проведено обследование и выявлены следующие отклонения: анемия легкой степени тяжести (гемоглобин 101 г/л), анизоцитоз (микро), незначительная гипохромия, эозинофилия (13,9%, абс. количество: 870 кл/мкл); С4-компонент комплемента 0,06 г/л (норма: 0,15-0,57 г/л); антитела к С1q комплемента 14,03 отн. ед/мл (норма: до 10 отн. ед/мл), ингибитор С1-эстеразы 0,52 Ед/мл (норма: 0,7-1,3 Ед/мл). Анализ крови на специфические IgE к аллергенам (RIDA, Санкт-Петербург, апрель 2019 г.) выявил сенсибилизацию к пыльце березы – 1,11 МЕ/мл, ольхи – 1,66 МЕ/мл, смеси трав – 2,12 МЕ/мл, ржи – 2,91 МЕ/мл, к моркови – 0,93 МЕ/мл, пшенице (мука) – 1,23 МЕ/мл, клещу домашней пыли (Dermatophagoides farinae) – 0,83 МЕ/мл (норма: до 0,34 МЕ/мл). Уровень общего IgE – менее 25 МЕ/мл (норма: до 100 МЕ/мл). Сенсибилизация к пыльце деревьев и клещам домашней пыли совпадала с данными аллергологического анамнеза.

При дообследовании в ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера (центральная клинико-диагностическая лаборатория) методом иммунотурбидиметрии: ингибитор С1-эстеразы количественный 33,4 мг/дл (норма: 23-41 мг/дл), функциональная активность 9,38% (норма: 70-130%), С4 0,36 г/л (норма: 0,09-0,36 г/л). В ФГБНУ «МГНЦ» (лаборатория молекулярно-генетической диагностики) было проведено исследование ДНК на наличие мутаций в гене SERPING1 (C1NH) и обнаружены 2 неописанных варианта неопределенного клинического значения в гетерозиготном состоянии: с.874G>C (Ala292Pro) и c.889+81(IVS5+81G>C). Такие же мутации в вышеуказанном гене были выявлены у сестры, матери и сына пациентки (при дальнейшем исследовании в той же лаборатории). При проведении исследования ДНК на наличие протяженных делеций/дупликаций экзонов гена SERPING1 (C1NH) методом количественной MLPA экзонов (1-8) гена SERPING1 изменения числа копий последовательности не обнаружены.

В марте 2019 г. у пациентки развился острый пиелонефрит, сопровождавшийся отеком передней брюшной стенки.

В результате проведенного обследования был установлен основной диагноз: Первичный иммунодефицит: дефект в системе комплемента (D84.1). Наследственный ангиоотек 1 типа (мутация в гене SERPING1 с.874G>C (Ala292Pro), c.889+81(IVS5+81G>C)).

Сопутствующие заболевания: аллергический риноконъюнктивит легкого персистирующего течения; сенсибилизация к аллергенам пыльцы деревьев, злаковых трав, клещам домашней пыли; анемия легкой степени тяжести.

В мае 2019 г. пациентка была поставлена на диспансерный учет у аллерголога-иммунолога и терапевта по месту жительства. В соответствии с Федеральными клиническими рекомендациями по НАО (2019 г.) для купирования атак был рекомендован икатибант (шприц-ручка); для краткосрочной профилактики и купирования атак – концентрат ингибитора С1-эстеразы [1]. Заявка на препараты осуществлялась ежемесячно по мере потребности, в зависимости от частоты атак. За полгода было использовано 2 шприц-ручки икатибанта и 4 флакона ингибитора С1-эстеразы. Для базисной терапии был рекомендован даназол 200 мг 1 р./сут.

При назначении транексамовой кислоты в дозе 1 г/сут отмечались побочные реакции в виде головокружения, ухудшения самочувствия, выраженной болезненности в брюшной полости во время очередной атаки. В августе 2019 г. через 5 дней после установки зубных имплантатов (по решению пациентки без предварительной консультации аллерголога-иммунолога и без краткосрочной профилактики) появилась резкая боль в шее, голове, повысилось артериальное давление до 160/90 мм рт. ст., наблюдалась потеря сознания с судорогами Через 4 ч от начала атаки внутривенно был введен концентрат ингибитора С1-эстеразы (соответственно массе тела пациентки). Состояние стабилизировалось постепенно, в течение 3 сут сохранялась выраженная головная боль. В сентябре на фоне пиелонефрита с затрудненным мочеиспусканием вновь появился отек передней брюшной стенки. В результате внутривенного введения концентрата ингибитора С1-эстеразы ожидаемого эффекта не последовало. Через 33 дня (отмечена четкая связь с менструальным циклом) на фоне повышения температуры тела до фебрильных цифр и боли в горле на 2-й день

отмечены затрудненное глотание, уплотнение в области шеи. На фоне введения икатибанта болезненность в шее уменьшилась через 30 мин, отечность спала в течение суток. В ноябре 2019 г. была потеря сознания с судорогами; сразу был введен икатибант, и в течение одного часа состояние нормализовалось. В январе 2020 г. при обследовании в отделении иммунопатологии ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России: С4 компонент комплемента 0,02 мг/мл (норма: 0,2-0,55 мг/мл), количественный уровень ингибитора С1-эстеразы составил 2,3 мг/дл (норма: 15-35 мг/дл), функциональная активность менее 5% (норма: 70-130%). В результате дообследования пациентке был установлен диагноз: НАО 1 типа.

Заключение

Данный клинический случай демонстрирует редкое сочетание дефекта в системе комплемента (дефицит ингибитора С1-эстеразы человека) и атопии (с детства у пациентки и ее сына отмечался аллергический риноконъюнктивит; увеличивалась концентрация в крови пациентки специфических IgE к пыльце растений и клещам домашней пыли; отмечена связь симптомов риноконъюнктивита с реакцией на домашнюю пыль и пыльцу растений). Кроме того, особенностью данного случая явились разнообразие локализаций ангиоотеков (голова, шея, глотка, мочеполовая система, конечности) и большое число курсов антибиотиков (15 за 2018 г.). Необходимо отметить, что пациентка осматривалась терапевтом, гинекологом, стоматологом, дерматологом, хирургом, неврологом, гематологом, сосудистым хирургом, но никто из специалистов не заподозрил НАО. В диагностике НАО большое значение имеют тщательный сбор анамнеза и анализ объективных данных, выявление семейной предрасположенности и оценка ответа на терапию системными ГКС и АГП.

В связи с указанными трудностями следует подчеркнуть актуальность просвещения врачей разных специальностей, особенно стоматологов, оториноларингологов, хирургов, гастроэнтерологов, гинекологов, анестезиологов-реаниматологов, терапевтов, педиатров относительно комплемент-зависимых ангиоотеков, НАО, что поможет существенно улучшить выявляемость таких состояний. От ранней диагностики НАО зависят своевременное назначение эффективных для комплемент-зависимых ангиоотеков лекарственных средств и отмена ненужных препаратов.

В настоящее время проведение своевременной и адекватной терапии НАО способно значительно улучшить качество жизни больных. Наличие таких препаратов, как икатибант (Фиразир), в бесплатном для пациентов доступе (при своевременной постановке таких больных на учет по программе орфанных заболеваний) позволяет избежать летальных исходов [9, 10].

Благодарность

Компания ООО «Такеда Фармасьютикалз» поддерживала техническую редакцию статьи и обеспечивала взаимодействие между авторами настоящей публикации.

Acknowledgement

Technical edition and cooperation between the s is supported by LLC “Takeda Pharmaceuticals”.

Сведения об авторах:

1Андронова Елена Владимировна – врач аллерголог-иммунолог, ORCID iD 0000-0002-9506-6365;

2Бельтюков Евгений Кронидович – д.м.н., профессор кафедры факультетской терапии, эндокринологии, аллергологии и иммунологии, ORCID iD 0000-0003-2485-2243;

2,3Лепешкова Татьяна Сергеевна – к.м.н., ассистент кафедры поликлинической педиатрии и педиатрии ФПК и ПП, врач

аллерголог-иммунолог, ORCID iD 0000-0002-0716-3529.

1ООО «Семейный доктор». 455034, Россия, г. Магнитогорск, ул. Жукова, д. 11.

2ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России. 620028, Россия,

г. Екатеринбург, ул. Репина, д. 3.

3МАУ «ДГП № 13». 620100, Россия, г. Екатеринбург,

ул. Ткачей, д. 16а.

Контактная информация: Андронова Елена Владимировна, : andronova.elena_@mail.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 21.02.2020.

the s:

1Elena V. Andronova – MD, allergist and immunologist,

ORCID iD 0000-0002-9506-6365;

2Evgeniy K. Bel’tyukov – MD, PhD, Professor of the Department of Faculty Therapy, Endocrinology, Allergy, and Immunology, ORCID iD 0000-0003-2485-2243;

2,3Tat’yana S. Lepeshkova – MD, PhD, Assistant of the Department of Polyclinic Pediatrics and Pediatrics, allergist and immunologist, ORCID iD 0000-0002-0716-3529.

1LLC “Family doctor”. 11, Zhukova str., Magnitogorsk, 455034, Russian Federation.

2Ural e Medical University. 3, Repin str., Yekaterinburg, 620028, Russian Federation.

3Children’s City Polyclinic No. 13. 16a, Tkachey str., Yekaterinburg, 620100, Russian Federation.

rmation: Elena V. Andronova, :

andronova.elena_@mail.ru. Financial Disclosure: no s have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 21.02.2020.

Источник