Что такое брадикининовые отеки

Текущая версия страницы пока не проверялась опытными участниками и может значительно отличаться от версии, проверенной 7 апреля 2017; проверки требует 31 правка.

Наследственный ангионевротический отёк (НАО) — редкое заболевание, связанное с количественной недостаточностью (тип НАО – 1) или недостаточной активностью (тип НАО – 2) C1-ингибитора (англ.)русск. системы комплемента человека, что приводит к неконтролируемым внутренним реакциям в крови и проявляется в виде отёков на теле. Чаще всего отеки возникают на руках, ногах, лице, в брюшной полости, а также в гортани.

Отёк гортани часто затрудняет поступление воздуха в организм, что в свою очередь, может привести к удушью. Поэтому, в случае возникновения отека гортани, госпитализация обязательна. Отеки в брюшной полости сопровождаются острыми болями и сильной рвотой и также требуют госпитализации.

Патогенез[править | править код]

C1-ингибитор — высокогликозилированный белок сыворотки, синтезируемый в печени и угнетающий протеолитическую активность субкомпонентов Clr и Cls, предупреждая таким образом активацию С4 и С2 компонентов комплемента. Недостаточность C1-ингибитора приводит к неконтролируемой активации ранних компонентов комплемента. Причем в 15 % случаев концентрация как то их ли С1-ингибитора остаётся в норме, а снижена только его функциональная активность. Определение причины дефицита имеет принципиальное значение для выбора метода лечения этого аутоиммунного заболевания.

Патогенез НАО сходен с патогенезом крапивницы и связан с дилатацией и повышением проницаемости сосудов (преимущественно венул) глубоких (в отличие от крапивницы) слоев дермы и подслизистого слоя, вызванной компонентами комплемента и кининами калликреин-брадикининовой цепи. Кроме того, эти вазоактивные пептиды вызывают спазм гладкой мускулат на транексам
уры пищеварительного тракта и полых органов.

Типы НАО[править | править код]

Структура C1-ингибитора закодирована в 11-ой хромосоме, этот протеин является альфа-2-глобулином и вырабатывается преимущественно в гепатоцитах, хотя активированные моноциты, мегакариоциты, эндотелиальные клетки и фибробласты способны синтезировать его в небольших количествах. Существуют три типа НАО, фенотипически идентичные.

НАО 1-го типа[править | править код]

НАО 1-го типа (85 % случаев). Дефицит С1-ингибитора обусловлен нефункционирующим геном. Мутация заключается в разнообразных включениях или делециях одного или нескольких нуклеотидов в области гена, кодирующего С1-ингибитор. Мутация наследуется как аутосомно-доминантный, менделирующий признак, хотя приблизительно 25 % случаев НАО обусловлены спонтанной мутацией.

НАО 2-го типа[править | править код]

НАО 2-го типа (15 % случаев). У пациента вырабатывается нормальное или повышенное количество неправильно функционирующего С1-ингибитора. Обычная причина — точечная мутация в позиции Аргинин 444 локуса, который кодирует «реактивный центр» — активный связывающий/разделяющий участок молекулы. Не функционирующий С1-ингибитор не расходуется, что приводит к более высокой, чем в норме, концентрации в сыворотке крови.

НАО 3-го типа[править | править код]

НАО 3-го типа (распространённость неизвестна) — недавно описанное заболевание. Концентрация С1-ингибитора в плазме крови нормальная, механизм заболевания неизвестен и, вероятно, не связан с С1-ингибитором. До недавнего времени считалось, что этот тип НАО встречается только у женщин (характер родословных предполагает Х-сцепленный доминантный тип наследования), однако были выявлены семьи, в которых данный тип НАО был диагностирован и у мужчин.

Приобретенный ангионевротический отёк вследствие дефицита С1-ингибитора встречается у пожилых людей, часто ассоциирован с лимфопролиферативными заболеваниями, наличием антител к С1-ингибитору или с хронической инфекцией.

История НАО[править | править код]

Начало истории наследственного ангиоотека положил немецкий врач-терапевт и хирург, автор большого числа открытий и новшеств в области медицины Иренеус Квинке.

1882 — Иренеус Квинке впервые описывает отёк Квинке.
1888 — У. Осиер (W. Osier) наблюдает и описывает наследственную форму отека Квинке. Отеки периодически появляются у 24-летней женщины. Осиер обращает внимание на семейную форму данного заболевания, так как подобные симптомы наблюдались у пяти предшедствующих поколений семьи пациентки. Отек впервые описывается, как Наследсвенный ангионевротический отек.
1917 — Становится известно об аутосомно-доминантном характере заболевания
1963 — Donaldson и Evans описали причину этого заболевания как биохимический дефект — отсутствие ингибитора С1 (C1INH deficiency).
1986 — Было установлено, что этот генный дефект связан с хромосомой 11.
1972 — Caldwell впервые описал взаимосвязь дефицита ингибитора С1-эстеразы с лимфопролиферативными заболеваниями (приобретённый ангиоотек)
1987 — Alsenz, Bork и Loos обнаружили IgG1-антитела к ингибитору С1-эстеразы (приобретённый ангиоотек).
2000 — описаны эстрогензависимые отеки.

Лечение наследственного ангионевротического отёка[править | править код]

Лечение во время острых приступов наследственного ангионевротического отёка[править | править код]

Лечение должно быть начато настолько рано, насколько это возможно!

Концентрат C1-ингибитора.
1. нативный С1-ингибитор (выделенный из плазмы): Berinert, Cinryze (у подростков и взрослых), Cetor;
2. рекомбинантный С1-ингибитор (получаемый из молока генномодифицированных кроликов): Rhucin.
Антагонисты рецептора к брадикинину: Firazyr (применяется только для взрослых, в педиатрии исследования продолжаются).
Ингибитор калликреина: Kalbitor (Ecallantide)
Свежезамороженная плазма, если нет возможности использовать препараты С1-ингибитора и другие современные лекарства.

Долгосрочная профилактика наследственного ангионевротического отёка[править | править код]

Долгосрочная профилактика требуется пациентам, если:

частота обострений НАО более, чем одно обострение в месяц;
когда-либо возникал отёк гортани;
когда-либо требовалась интубация трахеи или госпитализации в отделение реанимации/интенсивной терапии;
приступы НАО сопровождаются временной нетрудоспособностью или пропусками занятий более, чем 10 дней в год;
из-за приступов НАО наблюдается значительное снижение качества жизни;
у пациента существует какая-либо наркотическая зависимость;
контакт пациента с центрами здравоохранения ограничен;
у пациента происходит резкое развитие обострений НАО;
если неэффективна т. н. on-demand therapy (терапия по требованию).

Для долгосрочной профилактики эксперты Международного Консенсуса по лечению НАО (2010) рекомендуют следующие группы препаратов:

Т. н. «облегчённые» андрогены: Станозолол, Даназол, Оксандролон.
Эта группа препаратов достаточно эффективна, но обладает большим количеством серьёзных побочных эффектов. И, если для получения клинического эффекта (состояния контролируемости) необходима доза более 200мг/сутки (по Даназолу), то следует взвесить ожидаемую пользу и возможный риск развития побочных эффектов.
Ингибиторы фибринолиза (антифибринолитики): ε-аминокапроновая и Транексамовая кислоты.
Эти препараты могут быть эффективны для долгосрочной профилактики, но имеют многочисленные побочные эффекты, в связи с чем специалисты предпочитают назначению этой группы применение андрогенов, как более эффективных средств.
С-1 ингибитор
а) нативный (плазменный): Cinryze (у подростков и взрослых), Berinert, Cetor,
б) рекомбинантный: Rhucin, Ruconest — пока проходит клинические испытания для разрешения использования в качестве профилактического средства). Его эффективность показана в многоцентровых исследованиях.

Краткосрочная профилактика наследственного ангионевротического отёка[править | править код]

Рекомендована всем пациентам с НАО накануне медицинских, стоматологических манипуляций (в том числе и малых), перед действием стрессорных факторов (например, экзамен, собеседование и т. д.).

Применяются препараты, используемые для лечения обострений НАО. В случае наличия симптомов продромального периода (предвестников) может быть эффективной Транексамовая кислота или Даназол в течение 2-3 дней для предотвращения развития обострения.

Лекарственные препараты, применяемые для лечения и профилактики наследственного ангионевротического отёка[править | править код]

В настоящее время для лечения НАО рекомендованы и применяются на практике в различных странах следующие препараты:

Fyrazir — антагонист рецептора B2 (англ.)русск.. Производитель: Shire Human Genetic Therapies (HGT).
Berinert — концентрат C1-ингибитора. Производитель: CSL Behring.
Cinryze — концентрат C1-ингибитора. Производитель: Viropharma.
Cetor — концентрат C1-ингибитора. Производитель: Sanquin.
Kalbitor — ингибитор Калликреина — Ecallantide (DX-88). Производитель: Dyax Corp.
Ruconest — Рекомбинантный C1 ингибитор. Производитель: Swedish Orphan Biovitrum (Sobi).
Rhucin — Рекомбинантный C1 ингибитор. Производитель: Pharming Group NV.
Станозолол — анаболический стероидный препарат, производное андростана (дигидротестостерона). Торговые наименования: Winstrol (пероральный), Tenabol и Winstrol Depot (внутримышечный).
Даназол — антигонадотропное средство, являющееся синтетическим андрогеном, полученным из этистерона. Торговые наименования: Даназол, Дановал, Данол, Danocrine.
Оксандролон — анаболический стероидный препарат, получаемый на основе дигидротестостерона. Торговые наименования: Oxandrin, Anavar
Транексамовая кислота — антифибринолитическое, противоаллергическое, противовоспалительное вещество. Торговые наименования: Транексам, Транексамовая кислота, Трансамча, Троксаминат, Экзацил
Аминокапроновая кислота — лекарственное гемостатическое средство. Торговые наименования: Amicar, Поликапран (Polycapran), ε-Ahx, 6-aminohexanoic acid.

Лекарственные препараты, которых следует избегать при наследственном ангионевротическом отёке[править | править код]

Препараты этих типов могут провоцировать приступы НАО:

Ингибиторы АПФ
Эстрогенсодержащие контрацептивы
Заместительная гормональная терапия

Международная организация пациентов НАО[править | править код]

В ноябре 2004 года, во Франции была зарегистрирована международная организация пациентов с недостаточностью C1-ингибитора HAEi[1].

Организация оказывает помощь специалистам НАО, а также национальным организациям и группам пациентов НАО по всему миру. Целью международной организации пациентов НАО является облегчение доступа к эффективной диагностике и лечению Наследственного ангионевротического отёка (отёка Квинке и других заболеваний, связанных с дефицитом ингибитора C1).

«Общество пациентов с Наследственным Ангионевротическим Отеком». (МОО «ОПНАО»).[править | править код]

В мае 2016 года, в России была зарегистрирована межрегиональная общественная организация «Общество пациентов с Наследственным Ангионевротическим Отеком».

Целью организации является объединение членов для объединения и консолидации пациентов с Наследственным Ангионевротическим Отеком, содействия в решении проблем лечения и профилактики заболевания, реабилитационного и санаторного лечения, предупреждения и снижения инвалидности, в том числе детей и подростков, страдающих Наследственным Ангионевротическим Отеком, содействия в организации получения ими необходимого образования, трудоустройства и социально-бытового обеспечения с учётом специфики заболевания.[2]

День НАО[править | править код]

16 мая — ежегодный международный день осведомленности о НАО. Мероприятия, приуроченные ко дню НАО и проводимые по всему миру, направлены на повышение знаний о заболевании в обществе и среди специалистов, ранней и более точной диагностике, эффективному лечению и профилактике — всему тому, что позволит пациентам НАО вести нормальный образ жизни. Дню НАО посвящён веб-сайт www.haeday.org.

Примечания[править | править код]

Ссылки[править | править код]

www.hereditary-angioedema.org — Наследственный/врождённый ангиоотек (НАО), Hereditary Angioedema (HAE), Наследственный ангионевротический отек (НАО)
www.haei.org — HAEI — International Patient Organization for C1-Inhibitor Deficiencies
www.haeday.org — hae day 🙂
https://facebook.com/groups/HAEinternational — международное facebook-сообщество « HAEI — International Patient Organization for C1 Inhibitor Deficiencies»
www.allabouthae.com — американское сообщество врачей и пациентов НАО. На сайте можно проверить симптомы, составить генетическое дерево, задать вопрос специалисту, создать и вести свой дневник, делиться личными историями о болезни с другими пользователями сайта.
www.haea.org — американское сообщество врачей и пациентов НАО. На сайте есть фотографии отеков (до и во время).
www.immuno.health-ua.com/article/40.html — Наследственный ангионевротический отек — статья Л. В. Забродской
www.op-nao.ru – Российская Межрегиональная общественная организация «Общество пациентов с Наследственным Ангионевротическим Отеком». (МОО «ОПНАО»).
by.haei.org — Республиканское общественное объединение “Помощь пациентам НАО” (Беларусь)

Источник

У больных с тяжелой формой COVID-19 бывает странное сочетание симптомов. Еще весной американский ученый Джо Рош предложил механизм, который объясняет многие причуды болезни, — брадикининовый шторм. Сначала на гипотезу Роша мало кто обратил внимание, но теперь у нее все больше сторонников. О брадикининовом шторме рассказывает Vox.

Считается, что осложнения при COVID-19 начинаются из-за другого шторма, цитокинового: клетки иммунной системы производят слишком много сигнальных молекул-цитокинов, развивается сильное воспаление, которое вредит и вирусу, и самому человеку. Так бывает и при других вирусных инфекциях.

Нет общего мнения, с какого уровня цитокинов начинается шторм. Недавнее исследование показало, что при тяжелой форме COVID-19 цитокинов много, но заметно меньше, чем у пациентов в похожем состоянии из-за других инфекций. А в ходе другого исследования выяснилось, что лекарство тоцилизумаб, которое нейтрализует воспалительные молекулы, не снизило смертность среди больных COVID-19, хотя по идее должно было. Возможно, дело не только в цитокинах.

Сильное воспаление может быть вызвано высокими уровнями брадикинина и его производного DABK. Эти белки вырабатываются клетками, зараженными вирусом. Чем больше клеток инфицировано, тем больше этих белков. Но брадикининовым штормом можно объяснить не только воспаление:

брадикинин меняет свертываемость крови, а при COVID-19 как раз образуются тромбы;
брадикинин делает сосуды более проницаемыми, а при COVID-19 отекают пальцы на ногах, но главное — скапливается жидкость в легких;
моделирование на суперкомпьютере показало, что брадикинин может увеличить выработку гиалуроновой кислоты, которая поглощает огромное количество воды и превращает ее в гель, — возможно, из-за этого искусственная вентиляция легких иногда не приносит облегчения;
не исключено, что брадикинин вызывает проблемы с щитовидной железой, встречающиеся у пациентов с COVID-19
брадикинин способен нарушить гематоэнцефалический барьер, защищающий мозг, а это объяснило бы неврологические симптомы;
возможно, из-за брадикинина мужчины больше подвержены осложнениям, чем женщины.

Если брадикинин действительно играет такую важную роль, то при COVID-19 можно попробовать лекарства, которые мешают этому белку подействовать. Одно такое средство, икатибант, давали нескольким больным — результаты многообещающие, но судить рано. Сейчас икатибант собираются проверить в ходе полноценных клинических испытаний. Плюс этого лекарства в том, что оно давно известно и одобрено для применения, а патент на него истек, то есть его может производить любая фармацевтическая компания.

Икатибант или другие средства вряд ли спасут всех: как заметил один опрошенный эксперт, воспаление — сложная штука. Если пациенты примут их не вовремя, то лекарства могут и вовсе навредить. Тем не менее гипотеза брадикининового шторма выглядит складно и дает надежду, что в лечении COVID-19 случится прорыв.

Как правильно дышать в маске

Оказывается, хирургические и тканевые маски не снижают концентрацию кислорода и почти не задерживают выдыхаемый углекислый газ. Но дышать в них все-таки тяжело. В чем тут дело и как облегчить себе жизнь, объясняет Discover Magazine.

Для большинства из нас носить маску непривычно. Из-за этого становится не по себе, а тревога, даже если ее не замечаешь, способна повлиять на дыхание. Кто-то делает вдохи слишком часто, а кто-то, наоборот, редко или неглубоко. Тогда-то и кажется, что не хватает воздуха.

Справиться с этим можно следующим образом. Нужно представить перед глазами квадрат и поочередно фокусировать внимание на одной из сторон: четыре секунды — на верхнюю, в это время надо сделать глубокий вдох, четыре секунды — на правую, задержав дыхание, четыре секунды — ни нижнюю, медленно выдохнув, еще четыре секунды — на левую, снова задержав дыхание. Затем все это нужно повторить.

Часто люди задействуют при дыхании грудь и мышцы шеи, а о диафрагме забывают. Нужно положить руку на живот сразу под грудной клеткой и как бы вдохнуть животом. Когда это сделано правильно, ладонь поднимается, а на выдохе опускается обратно. Это упражнение надо выполнять несколько минут.

Для кого-то маска совсем невмоготу. Тогда, надев ее, можно включить телевизор или отвлечься на что-нибудь еще. Со временем маска станет привычной. Ношение маски — это навык, которому надо научиться.

SARS-CoV-2 вдохновил разработчиков обезболивающих

Коронавирус заражает те клетки человека, на которых есть белок ACE2 (представьте репей: он цепляется к джинсам, а к кожаному ремню нет). Но, вероятно, для проникновения в клетки вирусу подходит еще один поверхностный белок, нейропилин 1. Это заинтересовало фармаколога Раджеша Ханну и его коллег, исследующих механизмы возникновения боли. Возможно, это свойство коронавируса позволит разработать новые анальгетики, пишет Ханна в колонке для The Conversation.

Еще до начала пандемии группа Ханны изучала нейропилин 1. Этот белок играет разные роли в организме человека. Когда он связывается с молекулой под названием VEGF-A, в головной мозг поступает сигнал и мы ощущаем боль. Впрочем, функции и нейропилина 1, и VEGF-A как следует не изучены.

В своей лаборатории Ханна экспериментировал с нервными клетками крыс. Оказалось, что шипы коронавируса, связываясь с нейропилином 1 и мешая ему связаться с VEGF-A, ослабляют болевой сигнал. Ханна надеется, что благодаря этому у животных снизится чувствительность к боли.

Если похожие результаты будут получены с людьми, это откроет новое направление для поиска лекарств от COVID-19 (Ханна не объясняет, как быть с белком ACE2, основным путем заражения клеток новым коронавирусом). В данный момент группа Ханны испытывает несколько таких соединений.

Далее ученый рассказывает об уже известных средствах, которые связываются с нейропилином 1 подобно шипу коронавируса и VEGF-A, но рассматривает их как болеутоляющие, а не как лекарство от COVID-19. Одно такое вещество, EG00229, показало себя многообещающе в экспериментах на крысах. Другое, MNRP1685A, испытывали на больных раком. У них боль только усилилась. Команда Ханны заходит с другой стороны: раз боль возникает после связывания нейропилина 1 с VEGF-A, можно заблокировать не нейропилин 1, а VEGF-A. Открытие нового свойства коронавирусного шипа показывает, что этот подход может быть успешным.

Подготовил Марат Кузаев

Источник